В соответствии с уставом, основные направления работы Агентства США по международному развитию включают в себя поддержку торговли, сельского хозяйства, экономического роста, здравоохранения, экстренную гуманитарную помощь, содействие в предотвращении конфликтов и поддержку демократии в беднейших странах мира.
Акт о создании Агентства США по международному развитию был подписан президентом Джоном Кеннеди в ноябре 1961 года. Впервые один из государственных институтов США целиком сосредоточился на долговременной помощи в экономическом и социальном развитии других стран, объединив в себе функции нескольких ранее существовавших организаций. На финансирование программ этой организации ежегодно выделяется около 1 % федерального бюджета США. Агентство имеет свои представительства в большинстве стран мира.
Создание агентства стало результатом работы по упорядочиванию разрозненных программ американской международной помощи, в основании которых лежал План Маршалла, по которому США оказывала помощь послевоенной Европе и который завершился в июне 1951 года.
В Российской Федерации Агентство США по международному развитию работало с 1992 по 2012 годы. По словам организации, «основными направлениями деятельности USAID являлись развитие экономики и демократии, здравоохранение, содействие в предотвращении конфликтов и предоставление экстренной гуманитарной помощи». Агентство сотрудничало как с органами государственной власти, так и с рядом НКО: «Московской Хельсинкской группой», Институтом Гайдара, ассоциацией «Голос», обществом «Мемориал», «Трансперенси Интернешнл», организацией инвалидов «Перспектива» и др. Также АМР участвовало в финансировании работы UNAIDS на территории РФ. За два десятилетия работы в России общая сумма всех проектов агентства составила около 2,7 млрд долл.
В сентябре 2012 года власти России уведомили США о своем решении прекратить деятельность USAID на территории Российской Федерации. Суть претензий Москвы к организации обнародовал представитель МИД России Александр Лукашевич:
Согласно отчёту, опубликованному на сайте самого агентства, помощь Агентства США по международному развитию, в частности, имела непосредственное влияние на принятие в 2001 году Земельного кодекса России, позволившего покупать, продавать и владеть земельной собственностью, а также повлияла на разработку проектов Конституции России, первой части Гражданского кодекса РФ и Налогового кодекса Российской Федерации.
Москва дала срок до 1 октября, чтобы агентство закрыло свои российские офисы. 18 сентября 2012 года США объявили о сворачивании деятельности в России. Представитель госдепартамента США Виктория Нуланд заявила по этому поводу:
В то же время, по информации газеты «Коммерсантъ», госсекретарь США Хиллари Клинтон направила главе российского МИДа Сергею Лаврову письмо, в котором попросила российские власти продлить до мая 2013 года срок работы представительства АМР.
Российские правозащитники высказали обеспокоенность прекращением деятельности Агентства США по международному развитию в России. А в ряде организаций, получающих финансирование по линии агентства, не исключили сворачивания своей деятельности.
Через свой отдел переходных инициатив (OTI) агентство финансирует подрывные операции, например, ZunZuneo против правительства Кубы, о которых не оповещается даже Конгресс США (в 2009 году отчёт Конгресса упомянул, что работа OTI часто приводит к политическим последствиям, которые могут породить дипломатические неприятности). Расходы на эти цели маскируются в других статьях бюджета — так, финансирование ZunZuneo оформлялось как расходы на проект в Пакистане.
После того, как статьи о ZunZuneo появились в газетах, некоторые конгрессмены отреагировали отрицательно. Патрик Лехи сказал, «секретная операция для смены правительства не должна проводиться через USAID».
Очередной скандал в конце 2014 года был связан с попыткой создания молодёжного антиправительственного движения на Кубе с использованием кубинских рэперов, которые и не подозревали, что работают на США. Операция использовала сербских подрядчиков, нанятыx через Creative Associates International в Вашингтоне. Финансирование проводилось через подставную компанию в Панаме и банк в Лихтенштейне. Сложность схемы привела к тому, что Казначейство США заблокировало банковские операции, сочтя их попыткой подорвать кубинское эмбарго.
Вильям Блюм отмечал, что в 1960-х и 1970-х годах Агентство США по международному развитию тесно сотрудничало с ЦРУ — агенты ЦРУ часто действовали за границей под прикрытием АМР.