В рамках своей миссии «NDI оказывает практическую помощь общественными и политическим деятелям, продвигающим демократические ценности, практики и институты. NDI работает с демократами в каждом регионе мира и помогает в создании политических и общественных организаций, в обеспечении честных выборов и в продвижении гражданского участия, открытости и ответственности в правительствах».
NDI тесно связана с демократической партией США и поддерживает связи с Либеральным интернационалом, Социалистическим интернационалом, и Центристским демократическим интернационалом (ранее Христианские демократы). Однако, программы NDI не являются партийными, что позволяет сотрудничать с различными демократическими и неэкстремистскими политическими партиями и общественными организациями. Согласно сайту «NDI не может себе позволить навязывать решения и не считает, что одна и та же демократическая система может в неизменном виде быть реализована в других местах. Напротив, NDI предлагает свой опыт и широкий спектр различных демократических практик и институтов, которые бы лидеры стран смогли наилучшим образом адаптировать в своих политических условиях».
По данным Новой газеты, в период между 1992 и 1996 годами Национальный демократический институт по международным вопросам и Международный республиканский институт провели «тренинги» для «реформистски настроенных политических активистов». Эти тренинги прошли, в частности, представители фракции Выбор России, партии Яблоко, а также других политических партий. Впрочем, Яблоко стало единственной партией из подготовленных фондом, которой удалось преодолеть 5-процентный рубеж на выборах в Госдуму в 1995 году.
Летом 2015 года в России, в соответствии с Федеральным законом № 272-ФЗ от 28.12.2012, Национальный демократический институт по международным вопросам вошёл в «патриотический стоп-лист», который был разработан в Совете федерации. Согласно этому «стоп-листу» деятельность института является нежелательной на территории страны.